Вич инфекция и СПИД

ВИЧ-инфекция - инфекция, вызываемая ретровирусами, обусловленная инфицированием лимфоцитов, макрофагов и нервных клеток; проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-инфекции.

Частота. К 1995 г. число инфицированных достигло 6,4 млн человек. Прогноз на 2000 г. - 100 млн человек, из них - 25 млн с выраженными проявлениями СПИДа, что выводит проблему на уровень глобальной катастрофы.

ЭТИОЛОГИЯ

  Возбудители - вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) рода Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae. ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро погибают под действием этанола, эфира, ацетона и обычных дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно 2 типа вируса.    ВИЧ-1 (HIV-1) - основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

  ВИЧ-2 (HIV-2) - менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Источник инфекции - человек в любой стадии инфекционного процесса. Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета, материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса), слюны. Пути передачи - половой, парентеральный, трансплацентарный, через материнское молоко. 

ГРУППЫ РИСКА  Гомосексуальные и бисексуальные мужчины (43%)  Наркоманы, использующие наркотики в/в (31%)  Гетеросексуалы (10%)  Реципиенты крови и её компонентов, трансплантируемых органов (2%)   Больные гемофилией (1%). 

ПАТОГЕНЕЗ

  Популяции клеток, поражаемые ВИЧ   ВИЧ поражает активированные С04  -клетки (моноциты, макрофаги и родственные клетки, эксп-рессирующие С04-подобные молекулы), используя молекулу CD4 в качестве рецептора; эти клетки распознают Аг и выполняют функции Т-хелперов/амшшфикаторов   Инфицирование возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, содержащих ВИЧ и AT. Заражение моноцитов и макрофагов не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся пероистивной системой для возбудителя.

  Резервуары ВИЧ в организме заражённого индивида  Основной резервуар - лимфоидные ткани. Возбудитель репродуцируется постоянно, даже на ранних стадиях  В ЦНС - микроглия   Эпителий кишечника.

  Ранняя виремическая стадия   Вирус реплицируется в течение различных промежутков времени в небольших количествах   Временное уменьшение общего числа СD4+-клеток и возрастание числа циркулирующих ВИЧ-инфицированных СD4+-Т-лимфоцитов   Циркуляцию ВИЧ в крови выявляют в различные сроки; вирусе-мия достигает пика к 10-20 сут после заражения и продолжается до появления специфических AT (до периода сероконверсии).

  Бессимптомная стадия. В течение различных периодов времени (до 10-15 лет) у ВИЧ-инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период защитные системы организма эффективно сдерживают репродукцию возбудителя   Гуморальные реакции - синтез AT различных типов, не способных оказывать протективный эффект и не предохраняющих от дальнейшего развития инфекции

  Клеточные иммунные реакции - способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвращать проявления инфекции. Вероятно, цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

  Иммуносупрессия

  Уменьшение количества циркулирующих СD4+-клеток  Уменьшение количества циркулирующих СD4+Т-клеток, что существенно для репликации интегрированного ВИЧ. Репликацию интегрированного ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция

   Возможная причина уменьшения числа Т-клеток - проявление цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса. Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается  Появление вирусных гликопротеинов в мембране заражённых Т-клеток - пусковой механизм для запуска иммунных механизмов, направленных против подобных клеток. Механизмы реализации - активация цитотоксических Т-клеток и реакция АТ-зависимой цитотоксичности  Аккумуляция неинтегрированной вирусной ДНК в цитоплазме инфицированных клеток обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель клеток  ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, что приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула С04  -лим-фоцитов  Снижение числа С04  -лимфоцитов сопровождается падением активности ТНt-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН2, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН, и ТН2 предшествует развитию СПИДа. Уменьшается активность цитотоксических Т-клеток и клеток естественных киллеров, что связано с дефицитом кле-ток-хелперов. Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН2-субпопуляции  Дефекты гуморальных реакций на различные Аг о0условлены дефицитом Т-хелперов. В-лимфоциты находятся в состоянии постоянной поликлональной активации.   Вследствие поликлональной активации и дефекта регуляторных механизмов В-клетки продуцируют AT к Аг ВИЧ с низкой специфичностью, перекрёстно реагирующие с ядерными, тромбоцитарными и лимфоцитарными ауто-Аг.

  Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов имму-нологического надзора  Повышенный гуморальный анти-ВИЧ-ответ, ещё более выраженный на фоне СПИДа   Интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов  Мутации ВИЧ в эпитопе gp120. ВИЧ мутирует гораздо чаще, чем большинство других вирусов, т.к. обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности   Клеточные иммунные реакции.

Клиническая картина

Стадия сероконверсии. В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные Аг при отсутствии специфических AT в сыворотке,

появляющихся у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3-6 мес после заражения. После короткого (2-4 нед) инкубационного периода у 50-90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия), спонтанно исчезающие в течение нескольких недель. 

Бессимптомная стадия. Больной остаётся сероположитель-ным при отсутствии симптомов, либо проявления минимальны (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль). Пациента без выраженных симптомов обследуют и, если это необходимо, проводят лечение болезней, часто наблюдаемых у ВИЧ-инфицированных (например, сифилис, гепатит В и туберкулёз).

Ранняя симптоматическая стадия  О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в симптоматическое заболевание свидетельствуют лихорадка, повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея, рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции  Сопутствующие инфекции: саркома Копоши, кандидоз ротовой полости, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная), инфекции верхних и нижних дыхательных путей и заболевания периодонта. 

Поздняя симптоматическая стадия  При прогрессирующем уменьшении СВ4+-клеток возрастает риск развития оппортунистических инфекций  Основное проявление оппортунистических инфекций - пневмоцистная пневмония (заболеваемость возрастает при уменьшении числа С04+-лимфоцитов ниже 200/мм3) и токсоплазмоз с частым поражением головного мозга

  При падении числа С04+-клеток ниже 100/мм3 возрастает частота инфицирования Mycobacterium avium-intracellulare, ци-томегаловирусом; часто отмечают кандидозы пищевода, крип-тококковые пневмонии, менингиты, рецидивирующие герпетические инфекции на фоне общего истощения. Высвобождение а-фактора некроза опухолей (кахектина) вносит свой вклад в синдром истощения (известен как болезнь худобы в Африке), характерный для прогрессирующего СПИДа. 

Стадия прогрессирования заболевания

  Сокращение числа С04  -лимфоцитов до 50/мм3 и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы и развитию оппортунистических инфекций.

  Оппортунистические инфекции, ассоциированные со СПИДом   Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii  Хронический крипто-споридиоз или изоспориоз, вызывающие трудноизлечимую диарею   Токсоплазмоз  Внекишечный стронгилоидоз  Кандидозы полости рта, пищевода, бронхов и лёгких,  Криптококкоз   Гистоплазмоз  Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, например Mycobacterium avium-intracellulare   Лёгочный и внелёгочный туберкулёз (часто устойчивый к терапии)   Генерализованная цитоме-галовирусная инфекция (может поражать глазные оболочки и вызывать слепоту)  Генерализованная инфекция ВПГ  Генерализованные проявления опоясывающего лишая   Рецидивирующая сальмонел-лёзная бактериемия   Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнце-фалопатия    Инвазивный нокардиоз.

Стадия СПИДа  На развитие СПИДа указывают оппортунистические инфекции и прогрессирующий синдром истощения у взрослых или задержка развития у подростков  Наиболее часто у детей и подростков со СПИДом выявляют необычно частые инфекции, не рассматриваемые как оппортунистичес-

кие, например, рецидивирующие бактериальные пневмонии или туберкулёз лёгких  Специфичными признаны некоторые неопластические заболевания, например, саркома Копоши и др.

  Неврологические заболевания и психические расстройства (деменция; значительная задержка роста и нарушения развития у детей)  Лимфоцитарные интерстициальные пневмони-ты у подростков и детей.

Сопутствующие заболевания  Сифилис (у ВИЧ-инфицированных протекает тяжелее)  Туберкулёз. Больных туберкулёзом исследуют на ВИЧ, или, при отсутствии такой возможности, их лечат комплексно, по схеме, применяемой для лечения туберкулёза у ВИЧ-инфицированных.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

  Твёрдофазный ИФА выявляет AT к ВИЧ  Метод мало пригоден для ранней диагностики ВИЧ-инфекции. AT, выявляемые ИФА, появляются в крови примерно через 2 мес с момента заражения. У 95% инфицированных они появляются лишь через 5-8 мес   Антигене-мию выявляют модифицированной иммуноферментной пробой, обнаруживающей р24 Аг в сыворотке, обработанной кислотой (в результате процедуры разрушаются иммунные комплексы и высвобождаются Аг).

  Вестерн-блоттинг (иммуноблоттинг) применяют для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции. Метод обнаруживает специфические AT в сыворотке и является только подтверждающим тестом. Результаты рассматривают как положительные после обнаружения AT к р24, р31, gp41, gp120  Рекомендовано применение реакций с двумя Аг из трёх групп: р24, gp41 и gp120/160. При неопределённых результатах исследование повторяют через 3 и 6 мес   AT к р24 Аг появляются через 6 нед после заражения (AT к gp120 и gp41 обнаруживают раньше). Поскольку AT во время первичных проявлений инфекции обычно отсутствуют, то серонегативный больной, относящийся к группе повышенного риска, должен пройти повторный тест спустя 6 нед. В редких случаях сероконверсия может развиваться через год или более. Проба на р24 Аг положительная у 85-95% заражённых детей в возрасте 4-6 мес; значительно реже Аг обнаруживают у детей младше 4 мес   На поздних стадиях ВИЧ-инфекции результаты серологических исследований могут быть ложноотрицательными, что обусловлено снижением титров AT и уровня образования дочерних популяций возбудителя из-за общего снижения чувствительных иммунокомпе-тентных клеток   Методы, выявляющие AT, не пригодны для диагностики ВИЧ-инфекции у новорождённых, т.к. материнские IgG могут присутствовать в сыворотке ребёнка до года и более.

  Альтернативные методы исследования  Виремию выявляют в культуре клеток in vitro и ПЦР с кровью пациента   Выделение вируса in vitro и выявление генетического материала возбудителя ПЦР. Результаты положительны у 35-55% инфицированных новорождённых в возрасте менее 1 нед и у 90-100% детей в возрасте 3-6 мес   Выявление специфического IgA в плазме крови и моче. IgA образуется в организме плода: у заражённых детей достоверный рост отмечают после 3 мес. В некоторых случаях положительные результаты у неинфицированных новорождённых обусловлены трансплацентарным транспортом некоторой части материнского IgA.

  Определение прогрессирующего уменьшения числа СD4+-лимфоцитов   Выявление маркёров активации лейкоцитов, например, молекул, выделяемых при активации Т-лимфоцитов (В2-микроглобулин, растворимый рецептор интерлейкина-2, растворимый CD8), и молекулы, выделяемой при активации моноцитов (неоптерин)  Постоянное возрастание содержания р,,-микроглобулина и неоптерина характерно для слабого развития симптоматической инфекции. Сочетание уменьшения числЗ клеток CD4  и повышения уровня (32-микроглобулина или неоптерина, либо снижение С04  -клеток и обнаружение Аг р24 свидетельствует о более обоснованном прогнозе развития СПИДа, чем просто низкое содержание СВ4  -лимфоцитов.

  Серологические исследования на токсоплазмоз. У 80% токсоплаз-моз развивается после уменьшения количества СВ4  -клеток до 100/мкл и ниже.

  Исследование биопсийного материала кожи перианальной области у ВИЧ-позитивных женщин, т.к. они более подвержены папиллома-вирусной инфекции.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ При обнаружении любого из перечисленных симптомов, синдромов и заболеваний показано исследование крови на наличие AT к БИЧ. ВИЧ-инфекция напоминает проявления многих заболеваний. При необъяснимо затяжном течении конкретной нозологии необходимо обследование на специфические AT. Последние обычно появляются через 2 нед-3 мес после заражения и сохраняются до смерти больного (их титры могут уменьшаться в последние недели жизни).

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения  Сбор максимально полной информации о прошлых заболеваниях и результатах их лечения  Тщательный осмотр пациента по органам и системам, обращают внимание на лихорадку неясного генеза, продолжительную диарею, снижение массы тела, аденопатию, язвы в ротовой полости, дисфагию, кашель, учащение дыхания, одышку при нагрузке, кожные высыпания, синуситы  Частоту обследований определяют по клинической картине, психическому статусу больного, необходимости в контроле над функцией иммунной системы и развитием побочных эффектов лекарственных средств  Во время последующих визитов к врачу проводят полное и тщательное физикальное обследование всех систем органов  Определение содержания Т-хелперов проводят в зависимости от стадии заболевания каждые 3-6 мес  Активность репродукции возбудителя определяют качественной ПЦР

  У ВИЧ-инфицированных женщин отмечают повышенный риск развития рака шейки матки. Необходимо выполнять мазки по Папаниколау каждые б мес или чаще. 

Этиотропное лечение

  Назначают одновременно не менее 2 препаратов для предупреждения быстрого развития резистентности. Следует учесть вероятность развития множества побочных эффектов ЛС.

  Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

   Зидовудин 500-1 500 мг/сут в 4-6 приёмов. Рекомендован при содержании С04+-клеток >500/мкл; беременным ВИЧ-се-ропозитивным женщинам (между 14 и 34 нед беременности); лицам, заразившимся ВИЧ (например, при уколе иглой); детям до 6 нед, рождённым от ВИЧ-инфицированных матерей. Противопоказан при выраженной нейтропении, значительном снижением уровня Нb. При лечении рекомендовано проводить исследования крови каждые 2 нед в течение первых 3 мес, затем не реже 1 р/мес.

   Зальцитабин по 0,75 мг 3 р/сут; рекомендован при поздней стадии заболевания (монотерапия при непереносимости или неэффективности зидовудина или в сочетании с зидовуди-ном). При появлении побочных эффектов (чаще всего анемии и нейтропении) препарат отменяют или корректируют схему лечения. Крайне осторожно следует применять при периферической невропатии, панкреатите и застойной сердечной недостаточности в анамнезе, кардиомиопатии. Во время лечения рекомендовано систематическое исследование общего и биохимического анализа крови.

  Диданозин 125-200 мг каждые 12ч за 30 мин до приёма пищи; наиболее эффективен в сочетании с азидотимиди-ном. Побочные эффекты: панкреатит, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, периферическая невропатия и др. При появлении признаков панкреатита лечение следует прекратить. С осторожностью назначают при панкреатите в анамнезе, злоупотреблении алкоголем, нарушении функций почек. Антациды, содержащие магний или алюминий, усиливают побочные эффекты. Не рекомендован одновременный приём с тетрациклином.

  Ингибиторы протеаз (наиболее эффективны в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы).

  Саквиновир по 600 мг 3 р/сут. Противопоказан детям до 13 лет. Побочные эффекты; головные боли, миалгия, сыпь, зуд, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, тошнота, диарея и др. Следует применять с осторожностью при поражении печени и почек. Кетоконазол повышает, а ри-фампицин снижает концентрацию препарата в плазме.

   Индинавир по 800 мг 3 р/сут (при печёночной недостаточности, нефролитиазе, в комбинации с кетоконазолом - по 600 мг 3 р/сут). Противопоказан детям. При приёме препарата рекомендовано выпивать не менее 1,5 л жидкости в сутки. Необходим контроль за появлением признаков не-фролитиаза. Совместим с ко-тримоксазолом, флуконазолом, изониазидом, кларитромицином, пероральными контрацептивами. Не рекомендованы комбинации с рифампицином, астемизолом, цисапридом.

  Ингибиторы сборки и созревания дочерних популяций, например, а-интерферон. 

Профилактика оппортунистических инфекций

  Пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, - всем пациентам с пневмоцистозами в анамнезе; с содержанием С04  -кле-ток <200/мм3 (у взрослых) или при лихорадке неясного генеза и кандидозе.

  Препарат выбора - ко-тримоксазол (по 18,75-25 мг/кг суль-фаметоксозола, 3,75-5 мг/кг триметоприма каждые 6 ч). При сочетании с зидовудином необходимо регулярное исследование крови.

  При непереносимости или резистентности к ко-тримоксазо-лу - дапсон (диафенилсульфон) внутрь или пентамидин (ингаляции).

  Пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, - пневмококковая вакцина (пневмо 23) каждые 5 лет.

  Гриппозной инфекции, вызванной вирусами типа А и В, -ежегодная вакцинация против гриппа.

  Криптококковый менингит - амфотерицин В для лечения активной формы заболевания, флуконазол для первичной профилактики или предотвращения рецидивов.

  Церебральный токсоплазмоз - пириметамин (хлоридин) и сульфадиазин (или клиндамицин); ко-тримоксазол для первичной профилактики.

  При микобактериальной инфекции   Инфекция, вызываемая Mycobacterium tuberculosis, - изониазид ежедневно в течение 1 года   Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracettulare, - рифампицин (у пациентов с симптомами СПИДа или при снижении содержания СВ4+-клеток <200/мм3).

  При цитомегаловирусном хориоретините - ганцикловир.

  Бактериальные и вирусные суперинфекции у детей - имму-ноглобулин 1 р/мес в/в (инфицированным детям, не получающим этиотропную терапию).

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ. После бессимптомного периода у 80-100% пациентов развивается симптоматическая ВИЧ-инфекция, а около 50-100% обречены на развитие клинически выраженного СПИДа. После перехода ВИЧ-инфекции к СПИДу ожидаемая продолжительность жизни не превышает 2-3 лет. Пока число Т-хелперов не снижается менее 200/мкл, СПИД (включая оппортунистические инфекции) обычно не развивается. При ВИЧ-инфекции число Т-хелперов уменьшается со скоростью 50-80/мкл/год с более быстрым снижением их количества по достижении уровня 200/мкл.

ПРОФИЛАКТИКА  Изменение отношения общества к проблемам внебрачных половых связей, проституции, гомосексуализма  Воспитание у молодёжи нравственности, ответственности и соответствующих гигиенических навыков  Обучение населения правильному сексуальному поведению: ограничение числа половых партнеров и использование презервативов  В медицинских учреждениях необходимо выполнять правила использования и стерилизации шприцев, игл и других инструментов  Борьба с наркоманией. Наркоманы, вводящие наркотики в/в, составляют основную группу вновь выявленных ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации.

См. также Инфекция цитомегаловирусная, Кандидоз, Криптокок-коз, Пневмония тевмоцистная, Пурпура идиопатическая тромбо-цитопеническая, Туберкулёз

МКБ> В20 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней  В21 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований  В22 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других уточнённых болезней  В23 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других состояний  В24 Болезнь, вызванная ВИЧ, неуточнённая 

Литература.  

129: 53-56    СПИД. Хатов РМ, Игнатьева ГА. М., 1992