Волчанка системная красная

Системная красная волчанка (СКВ) - диффузное заболевание соединительной ткани аутоиммунной природы с образованием широкого спектра аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов, вызывающих повреждение тканей и нарушения функций органов. Типичны поражения кожи, слизистых оболочек, ЦНС, почек и крови. Аутоиммунную природу заболевания подтверждают определением антинуклеарных AT

(АНАТ) в крови и обнаружением фиксированных иммунных комплексов в тканях.

Частота. 0,02-0,04% населения. Преобладающий возраст - 20-40 лет. Преобладающий пол - женский (8-10:1). 

Этиология  Факторы окружающей среды. Существует мнение, что вирусы, токсические вещества и ЛС могут быть причиной развития СКВ, однако убедительных доказательств не получено. Теоретически вирусы способны вызывать изменения во взаимодействиях лимфоцитов и влиять на проявления заболевания (например, взаимодействие с CD4+- и С08  -клетками влияет на функцию В-лимфоцитов). Ультрафиолетовое облучение способно изменить антигенные свойства ДНК

  Генетические факторы. Исследования семейных случаев заболевания и исследования близнецов позволяют предположить генетическую предрасположенность к СКВ. Болезнь часто появляется в семьях с дефицитом отдельных компонентов комплемента. Аг HLA-DR2 и HLA-DR3 у больных СКВ отмечают намного чаще, чем в общей популяции  Аутоиммунитет. Утрату толерантности к аутоантигенам считают центральным звеном патогенеза СКВ. У пациентов обнаруживают тенденцию к выработке аутоантител, повышенной активности В-лимфоцитов и дисфункции Т-лимфоцитов. Эта тенденция не связана с Аг главного комплекса гистосовместимости  Гормональные влияния. СКВ развивается в основном у женщин детородного возраста, но гормональные факторы, возможно, больше влияют на проявления заболевания, чем на его возникновение. Считают, что эстрогены усиливают, а андрогены тормозят выработку AT.

Патогенез. Все клинические проявления СКВ - следствие нарушений гуморального и клеточного иммунитета.

  Иммунные комплексы. Циркулирующие комплексы Аг-АТ фиксируются в кровеносных сосудах и почечных клубочках, приводя к повреждению тканей. Эти комплексы считают характерным признаком активности болезни, а их размеры, растворимость, концентрация и способность к фиксации комплемента определяют отложение комплексов в тканях организма.

  Длительная циркуляция иммунных комплексов приводит к потере способности к их удалению. СКВ чаще наблюдают у лиц с дефектным геном С4а компонента комплемента,

  Образуемые аутоантитела вызывают различные патологические нарушения  Спектр образуемых AT - АНАТ, анти-ДНК, анти-Sm (к полипептидам коротких ядерных РНК), анти-RNP (к полипептидам рибонуклеопротеидов), анти-Ro (к РНК-полимеразе), анти-La (к протеину в составе РНК), антигистоны, антикардиолипин (к фосфоли-пидам), антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антилимфоци-тарные, антинейрональные   Повреждение тканей. AT к эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам приводят к иммунным цитопениям  Клеточная дисфункция. AT к лимфоцитам нарушают функцию и межклеточные взаимодействия; антинейронные AT, проникая через ГЭБ, повреждают нейроны   Образование иммунных комплексов. Комплексы AT и нативной ДНК способствуют возникновению аутоиммунного поражения почек у больных СКВ.

  Патологические клеточные реакции  Гиперактивация В-лимфоцитов   Уменьшение соотношений Т-хелперы/Т-индукторы и Т-супрессоры/цитотоксические клетки   Замедление элиминации иммунных комплексов вследствие наследственных и приобретённых дефектов рецепторов макрофагов.

Патоморфология

  Характерные микроскопические изменения  Гематоксилиновые тельца. В очагах повреждения соединительной ткани определяют аморфные массы ядерного вещества, окрашиваемые гематоксилином в пурпурно-синий цвет. Нейтрофилы, поглотившие такие тельца и vitro, называют LE-клетки  Фибриноидный некроз. Иммунные комплексы в соединительной ткани и стенках сосудов, состоящие из ДНК, AT к ДНК и комплемента, окрашиваются (как и фибрин) эозином, образуя картину фибриноидного некроза  Феномен луковичной

шелухи наблюдают в сосудах селезёнки больных СКВ с характерным периваскулярным концентрическим отложением коллагена.

  Изменения в тканях  Кожа. При незначительных повреждениях кожи наблюдают лишь неспецифическую лимфоцитарную инфильтрацию. В более тяжёлых случаях происходит отложение иммуноглобули-нов, комплемента и возникает некроз(область дермоэпидермально-го соединения). В области классических дискоидных участков обнаруживают фолликулярные пробки, гиперкератоз и атрофию эпидермиса. Встречают и повреждения стенок мелких сосудов кожи  Почки. Отложения иммунных комплексов в почках способны вызывать различные воспалительные изменения. Характерный кардинальный признак поражения почек при СКВ - периодическое изменение гистологической картины нефрита в зависимости от активности болезни или проводимой терапии  Мезангиальный нефрит (возникает вследствие отложения иммуноглобулинов) считают наиболее частым поражением почек при СКВ  Очаговый пролиферативный нефрит характеризуется вовлечением лишь сегментов клубочков в менее чем 50% клубочков  Диффузный пролиферативный нефрит протекает с клеточной пролиферацией большинства сегментов клубочков в более чем 50% клубочков  Мембранозный нефрит -следствие отложения иммуноглобулинов в эпителии и периферических капиллярных петлях без пролиферации клеток клубочков, хотя у части больных встречают комбинации пролиферативных и мембранозных изменений  Интерстициальное воспаление может возникать при всех описанных выше нарушениях  ЦНС. Наиболее типичны периваскулярные воспалительные изменения сосудов среднего калибра (хотя возможно поражение сосудов крупного калибра), микроинфаркты и микрокровоизлияния, не всегда коррелирующие с находками при КТ, МРТ и неврологическом обследовании    Васкулит. Повреждение тканей при СКВ происходит вследствие воспалительных, иммунокомплексных поражений капилляров, ве-нул и артериол  Часто возникают неспецифический синовит и лим-фоцитарная мышечная инфильтрация. Нередко возникает абактери-альный эндокардит, протекающий в типичных случаях без симптомов.

Клиническая картина

  Поражение кожи  Дискоидное поражение - очаги напоминают по форме монеты с гиперемированными краями, атрофией в центре и депигментацией   Нодулярное волчаночное поражение кожи   Эритематозный дерматит носа и скул по типу бабочки (эритема на щеках и в области спинки носа)   Фотосенсибилизация - кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет   Алопеция (генера-лизованная или очаговая)   Поражения кожи, обусловленные васкулитом: панникулит, крапивница, микроинфаркты, сетчатое ливедо (древовидный рисунок на коже нижних конечностей вследствие венулита).

  Поражение слизистых оболочек: хейлит, эрозии.

  Поражение суставов  Артралгии  Симметричный неэрозивный артрит без деформаций. В синовиальной жидкости лейкоцитов не более 2,0x1О9/л, нейтрофилов менее 50%  Артропатия (синдром Жакку) со стойкими деформациями возникает за счёт вовлечения связок и сухожилий, а не вследствие эрозивного артрита.

  Поражение мышц  Миалгии  Миозит   Глюкокортикоидная миопатия.

  Поражение лёгких   Плеврит - шум трения плевры, выпот и значительное ограничение подвижности диафрагмы  Пнев-монит - инфильтраты при СКВ двусторонние, летучие и нередко сопровождаются кровохарканьем   Лёгочная гипер-тёнзия при изолированном поражении лёгочных артерий.

  Поражение сердца  Перикардит  Эндокардит Либмана- Сакса может сопровождаться эмболиями, нарушениями функции клапанов и присоединением инфекции   Миокардит с нарушениями проводимости, аритмиями и сердечной недостаточностью   Вальвулит при антифосфолипидном синдроме   При остром прогрессирующем течении СКВ возможен васкулит коронарных сосудов, однако основная причина ИМ у больных СКВ - атеросклероз вследствие длительной терапии глюкокортикоидами.

  Поражение почек    Очаговый нефрит   Мембранозный, мезангиомембранозный гломерулонефрит  Мезангиокапилляр-ный, мезангиопролиферативный гломерулонефрит    Фибро-пластический.

  Поражение ЖКТ   Ослабление перистальтики пищевода   Изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки  Увеличение печени без существенного нарушения функций  Интестинальный васкулит может сопровождаться инфарктами кишечника, перфорациями и кровотечениями.

  Поражение ЦНС - у 50% пациентов возникают очаговые или диффузные нарушения   Генерализованные проявления - депрессия, психозы, нарушения познавательных способностей и судороги. У некоторых больных возникновение психозов связывают с появлением AT к рибосомальному Р-белку   Возможны гемипарезы, дисфункции черепных нервов, миелиты и нарушения движений. Даже серьёзные неврологические проявления болезни могут спонтанно исчезнуть   Краниальная невропатия  Периферическая невропатия (синдром Гийена-Баррё, множественные мононевриты)  Хорея.

  Синдром Шёгрена

  Синдром Рейно

  Антифосфолипидный синдром

  Лимфаденопатия, спленомегалия

Методы исследования  Кровь. Часто выявляют анемию (как при острых, так и при хронических вариантах течения СКВ). Антилейкоцитарные AT вызывают развитие аутоиммунной лимфопении, реже -нейтропении. AT к тромбоцитам способствуют развитию острой или хронической иммунной тромбоцитопении. Увеличение СОЭ считают характерным признаком СКВ, коррелирующим с активностью заболевания  Увеличение СРВ не характерно  Обнаружение АНАТ, AT к ДНК, AT к РНК-полимеразе, протеину, входящему в состав РНК

  Обнаружение в крови LE-клеток (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал)  Ложноположительная реакция фон Вассермана у пациентов с антифосфолипидным синдромом (см. Синдром антифос-фолипидный)  Показатели коагуляции. AT к фосфолипидам способны воздействовать на свёртывание крови, вызывая увеличение показателя тромбопластинового времени. Несмотря на это, у пациентов с подобными нарушениями выше риск возникновения тромбозов, чем кровотечений  Специальные методы исследования - биопсия почек, рентгенологическое исследование органов грудной полости, эхокар-диография.

Клинико-иммунологические формы СКВ  СКВ у пожилых пациентов: кожный, суставной синдромы и поражение почек возникают реже, часто развиваются синдром Шёгрена, поражение лёгких, периферические невропатии. Часто обнаруживают AT к РНК-полимеразе

  Неонатальная СКВ у детей, родившихся от матерей, больных СКВ: эритематозная сыпь, полная АВ блокада, гемолитическая анемия; серологический маркёр - AT к РНК-полимеразе  Подострая кожная красная волчанка характеризуется выраженным дерматитом, обусловленным фотосенсибилизацией. Чаще возникает у мужчин. Характерны

полиартрит, серозит; обнаруживают AT к РНК-полимеразе (Ro-Ar) и протеину, входящему в состав РНК (La-Ar)  Серонегативная СКВ (отсутствуют АНАТ) клинически близка к подострой кожной, редко происходит поражение почек.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика  При умеренно выраженной и волнообразно текущей СКВ   При артралгии, лихорадке - НПВС (см. Артрит ревматоидный)  При поражении суставов и кожи -противомалярийные препараты (производные аминохинолина) t При тяжёлой форме СКВ (поражение почек, ЦНС, гематологические нарушения) - активная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, цитостатики)  При СКВ любой тяжести после подавления воспалительного процесса назначают минимальные поддерживающие дозы глюкокортикоидов или других препаратов (дозу подбирают, постепенно снижая её на 10% каждые 1-4 нед)  Симптоматическая терапия: препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболизм клеток головного мозга (кавинтон, ноотропил, церебролизин), противосудорожные препараты, транквилизаторы t Больным противопоказана инсоляция. 

Лекарственная терапия

  Аминохинолиновые производные   Плаквенил (гидроксихло-рохин) от 200-400 мг/сут до 200 мг 2 р/нед, или   Хлоро-хин от 250 мг/сут до 250 мг 2 р/нед.

  Глюкокортикоиды

  Преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь в течение 4-6 нед с постепенным снижением дозы до поддерживающей (5-7,5 мг/сут). При гломерулонефрите, острых церебральных нарушениях, гемолитическом кризе дозу повышают до 80-100 мг/сут. Улучшение обычно наступает через 4-12 нед.

  При активном люпус-нефрите, гематологическом кризе, острых нейропсихических расстройствах как дополнение к систематическому приёму преднизолона - пульс-терапия; метилпреднизолон 1 г в/в капельно в течение 30 мин три дня подряд; возможно повторение инъекций ежемесячно в течение 3-6 мес. После проведения пульс-терапии дозу преднизолона следует снижать медленно во избежание уменьшения клубочковой фильтрации.

  Иммунодепрессивные препараты (всегда в сочетании с глю-кокортикоидами) - при активном люпус-нефрите, генера-лизованном васкулите (поражениях лёгких, ЦНС, язвенных поражениях кожи), резистентности к глюкокортикоидам.   Азатиоприн 2,5 мг/кг/сут внутрь.   Циклофосфамид (циклофосфан) 1,0-4,0 мг/кг/сут внутрь.   При активном люпус-нефрите, генерализованном васкулите высокоэффективна сочетанная пульс-терапия: 1 000 мг циклофосфана и 1 000 мг метилпреднизолона с последующим введением последнего в течение ещё 2 дней. После окончания сочетанной пульстерапии циклофосфан применяют по 200 мг/нед в течение 3-6 мес в сочетании с преднизолоном по 20-25 мг/сут.   Хлорбутин 0,1-0,2 мг/кг/сут.

  Сочетание азатиоприна 100мг внутрь ежедневно и циклофосфана 1 000 мг в/в 1 раз в 3 мес (при люпус-нефрите).

  При рефрактерной тромбоцитопении - даназол 10-15 мг/кг/сут.

  При резистентной к лечению СКВ, выраженной тромбоцитопении - иммуноглобулин 0,4 г/кг/сут в/в в течение 5 дней.

  При интеркуррентных вирусных или бактериальных инфекциях - рекомбинантные интерфероны в течение 3-6 мес.

  При синдроме Рейно - см. Синдром Рейно.

  При антифосфолипидном синдроме - см. Синдром анти-фосфолипидный.

  При нарушении функций почек - гемодиализ.

  При резистентном к лечению гломерулонефрите или генерализованном васкулите - плазмаферез и гемосорбция курсами по 6-8 процедур дополнительно к иммуносупрессивной терапии.

Особенности течения при беременности  Частые спонтанные выкидыши свидетельствуют о наличии антифосфолипидного синдрома

  Обострения СКВ чаще возникают в 1 триместре и в первые 6 нед после родов. Если отсутствуют тяжёлые поражения сердца и почек, а течение СКВ контролируемо, беременность заканчивается благополучно  Не противопоказано назначение глюкокортикоидов. Неона-тальная СКВ развивается редко.

См. также Артрит ревматоидный, Волчанка, Волчанка дискоидная красная. Синдром антифосфолипидный, Синдром Рейно 

Сокращения  АНАТ - антинуклеарные антитела  СКВ - системная красная волчанка. 

МКБ. М32 Системная красная волчанка 

Литература. 34: 653-661