Ацидурия метилмалоновая

Метилмалоновая ацидурия - наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоновой кислоты, метаболическим кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность метилмалонил-КоА мутазы, мевалонат киназы, метил-малонил-КоА рацемазы и дефекты метаболизма кобаламина.

Мевалонат киназа (*251170, КФ 2.7.1.36, 12q24, ген МУК, р). Клинически: многочисленные дефекты ЦНС, значительное отставание в росте и развитии, анемия, гепато-спленомегалия, катаракта, мевалоновая ацидемия, мевалона-тацидурия.

Метилмалонил-КоА мутаза (*251000, ацидурия метилма-лоновая, КФ 5.4.99.2, 6р21.2-р12, ген МСМ, множество дефектных аллелей, группа комплементации mut, p). Заболевание: В|2-резистентная метилмалоновая ацидурия (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически: эпизоды метаболического кетоацидо-за, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабораторно: непостоянная гиперглицинемия, в моче - метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В|2 для коррекции бесполезен.

Метилмалонил-КоА рацемаза (251120, метилмалонил-КоА эпимераза, КФ 5.1.99.1, р;). Клинически - см. выше Мевалонат киназа.

Дефекты метаболизма кобаламина (сЫ, см. также раздел Примечания). Различают следующие дефекты синтеза В12-коферментов (аденозин- и метилкобаламины): сЫА, сЫ В, сЫ С, сЫ D, сЫ Е, cbl F (витамин В12-чувствительные, все р);

недостаточность метилмалонил-КоА мутазы - витамин В„-резистентная (mut) форма метилмалоновой ацидурии.

  Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫА,  251100, точно дефект не установлен). Проявления разной выраженности, с разнообразной клиникой. Возможны кетоацидоз, сопор, кома, спастические парезы, дистония, судорожные припадки, нейтропения, тромбоцитопе-ния, остеопороз, спонтанные переломы, гиперглицинемия.

  Дефект синтеза аденозинкобаламина (сЫ В,  251110). Метилмало-новая ацидурия чувствительна к витамину В|2

  Дефект освобождения из. лизосом (сЫ F, 277380, болезнь кобалами-на F). Дополнительные признаки: кожная сыпь, макроцитоз.

  Сочетанная недостаточность (сЫ С,  277400, р) метилмалонил-КоА мутазы (251000, КФ 5.4.99.2) и гомоцистеин: метилтетрагидрофо-лат метилтрансферазы (* 156570, КФ 2.1.1.13) - наиболее частая форма дефекта метаболизма кобаламина. Неврология: острый психоз, апатия, сопор, отставание в умственном развитии, шатающаяся походка, подострая дегенерация спинного мозга. Кровь: гемолитическая анемия, мегалобластическая анемия. Почки: гематурия, протеинурия, гемолитико-уремический синдром. Разное: пигментная ретинопатия, марфаноидный habitus, ВПС, лёгочное сердце, метаболический ацидоз, гастрит. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия, цистатионурия, метилмалонилацидурия, мегалоб-ластоз, панцитопения  дефект метаболизма витамина Bi2 типа I (клинически близкая форма - сЫ D,  277410, дефект метаболизма витамина В,,, типа II, также именуется сЫ G).

  Метилмалоновая эпидемия и гомоцистинурия (сЫ D,  277410). Раннее начало с тяжёлыми проявлениями. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия; цистатионемия и цистатионурия, метионин в крови ниже нормы, мегалобластоз, панцитопения,

См. также  Метионин синтетаза  в Недостаточность ферментов 

МКБ. Е71.1 Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвлённой цепью 

ММ  Ацидурия метилмалоновая (251000,251120, 251170,277410)

  Дефекты метаболизма кобаламина (251100, 251110, 277380, 277400)

Примечания  Кобаламиновые коферменты образуются путём эндо-цитоза предшественника, процессинга в лизосомах, освобождения из лизосом, восстановления с последующим аденозилированием или ме-тилированием  Классификация дефектов метаболизма кобаламина: сЫА (251100) - синтез ацетилкобаламина нарушен в интактной клетке; сЫ В (251110) - синтез ацетилкобаламина нарушен и в бесклеточной системе; сЫ С (277400) - в цельных клетках нарушен синтез как аденозил-, так и метилкобаламинов; сЫ D (277410) - вариант сЫ С; сЫ Е (236270) - см. Недостаточность метилкобаламина (Гомоцистинурия); сЫ /-"(277380, болезнь кобаламина F) - расстройства высвобождения витамина В]2 из лизосом; сюда же отнесена сЫ G - недостаточность гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы  Патриция Стоминг была осуждена на пожизненное заключение по обвинению в отравлении новорождённого сына антифризом (в крови обнаружен этиленгликоль). В тюрьме у этой женщины родился второй мальчик (с метилмалоновой ацидурией). Хроматографическое изучение крови обоих детей показало, что при судебной экспертизе пропионовая кислота была ошибочно идентифицирована как этиленгликоль. Следовательно, оба мальчика страдали метилмалоновой ацидурией. По вновь открывшимся обстоятельствам обвинение было снято  Недостаточность метилмалонил-КоА эпимеразы (251120, КФ 5.1.99.1, метилмалонил-КоА рацемаза), считавшейся причиной метилмалоновой ацидурии типа III, отнесена к метилмалоновой ацидурии типа I (недостаточность метилмалонил-КоА мутазы). 

Литература. Crane AM, Ledley FD: Clustering of mutations in methylmalonyl KoA mutase associated with mut(-) methylmalonic acidemia. Am. J. Hum. Genet. 55: 42-50, 1994; Hoffmann OF et al: Clinical and biochemical phenotype in 11 patients with mevalonic aciduria. Pediatrics 91: 915-921, 1993; Janata J et al: Expression and kinetic characterization of methylmalonyl-KoA mutase from patients with the mut- phenotype: evidence for naturally occurring interallelic complementation. Hum. Molec. Genet. 6: 1457-1464, 1997; Ledley FD, Rosenblatt DS: Mutations in mut methylmalonic acidemia: clinical and enzymatic correlations. Hum. Mutat. 9: 1-6, 1997; Mancini J et al: Mevalonic aciduria in 3 siblings: a new recognizable metabolic encephalopathy. Pediat. Neural. 9: 243-246,1993