Синдром адреногенитальный

Адреногенитальный синдром - врождённое патологическое состояние, обусловленное дисфункцией коры надпочечников с чрезмерной секрецией андрогенов и проявляющееся признаками вирилизации.

Этиология и патогенез. Синдром обусловлен недостаточностью одного из ферментов, необходимых для синтеза кортизола. Дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции АКТГ-зависимых стероидов, синтез которых при данной недостаточности фермента не нарушен (в основном, надпочечниковых андрогенов - дегидроэпиандро-стерона, андростендиона и тестостерона).

Генетические аспекты   Недостаточность 21-гидроксилазы (*201910, КФ 1.14.99.10, 6р21.3, мутации генов CYP21, СА2, CYP21P, р) наблюдают в 95% случаев адреногенитального синдрома   При умеренном дефиците фермента развивается вирильная (неосложнённая) форма синдрома, при которой придают значение исключительно симптомам избытка андрогенов (глюкокортикоидная и минералокортикоидная недостаточность не проявляется)  При полном блоке фермента развивается сольтеряющая (тяжёлая) форма (синдром Дебре-Фибигера). Наряду с уменьшением синтеза кортизола, снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и артериальной гипотёнзии. Эта форма проявляется в первые месяцы жизни, чаще у мальчиков. Без лечения, как правило, заканчивается летально. Сольтеряющая форма может развиваться в результате недостаточности и других ферментов  Недостаточность 3-р-де-гидрогеназы (*201810, КФ 1.1.1.210, 1р13.1, мутации генов HSD3B1, HSD3B2, р) приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается сольтеряющая форма заболевания. За счёт наличия других источников образования эстрогенов вирилизация у девочек выражена слабо. У мальчиков наблюдают не только признаки гермафродитизма, но и гипоспадию и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении синтеза ферментов не только в надпочечниках, но и в яичках. Летальность высока. Синонимы: 3-р-гидроксистероид дегидрогеназа, 20-а-гидроксистероид дегидрогеназа, прогестерон редуктаза. Катализируемая реакция: 5-а-андростан-3-р,17-(3-диол  NADP  = 17-р-гидрокси-5-а-андростан-3-он  NADPH (также катализирует превращение 20-а-гидроксистероидов  Недостаточность 18-оксидазы ("124080, кортикостерон метил оксидаза I, р) проявляется изолированным нарушением синтеза альдостерона с развитием сольтеряющей формы заболевания. Больные умирают в раннем детстве. См. также   недостаточность 11-р-гидроксилазы     Недостаточность 11-р-гидроксилазы (*202010, КФ 1.14.15.4, 8q21, мутации генов CYP11B1   CYP11B2, р) вызывает гиперпродукцию минералокортико-ида дезоксикортикостерона, а также надпочечниковых андрогенов (гипертензивная форма адреногенитального синдрома). Синонимы: стероидов 11-р-монооксигеназа, стероидов 11-0/18-гидроксилаза, 18-гидро-ксистероид дегидрогеназа, 18-гидроксилаза). Биохимия: 11-р-гидроксилазная система в пучковой и клубочковой зонах коры надпочечника функционирует раздельно. Более того, 11-р- и 18-гидрокси-лирующие активности в пучковой зоне также функционируют раздельно в рамках общего каталитического центра. 11-р- и 18-гидроксилазная активности дефектны в пучковой, но интактны в клубочковой зоне. 18-гидроксилаза, катализирующая превращение кортикостерона в особый металлоферментный комплекс, именуется также   кортикостерон метил оксидаза типа I  , а 18-гидроксистероид дегидрогеназа, катализирующая дальнейшее превращение комплекса в альдостерон, -   кортикостерон метил оксидаза типа II      Недостаточность 20,22-десмолазы (*201710, р) проявляется нарушением синтеза кортизола, альдостерона и андрогенов. Это приводит к потере солей, глюкокортикоидной недостаточности и задержке полового маскулинизирующего развития у плодов мужского пола. Развивается т.н. врождённая липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве  Другие

формы (например, недостаточность 17-а-гидроксилазы, см. Недостаточность П-альфа-гидроксилазы) наблюдают значительно реже.

Клиническая картина

  Вирильная форма проявляется главным образом избытком андрогенов   У девочек часто наблюдают врождённые изменения гениталий (пенисообразный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы). В постнатальном периоде вирилизация продолжается (рост мышечной массы по мужскому типу, грубый голос, гирсутизм, аменорея, атрофия грудных желез)   У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода -макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание на фоне недоразвития яичек (сперматогенез отсутствует).

  Сольтеряющая форма наблюдается обычно у новорождённых и детей первого года жизни. Проявляется срыгиванием, рвотой, диареей, похуданием, артериальной гипотёнзией и судорогами. Дефицит кортизола обычно не имеет значительных клинических проявлений, т.к. несмотря на недостаточность конкретного фермента, стимуляция АКТГ и гиперплазия надпочечников поддерживают уровень кортизола на нижней границе нормы.

  Гипертензивная форма. Наряду с вирилизацией у девочек и макрогенитосомией у мальчиков, отмечается стойкая артериальная гипертёнзия.

Диагностика  В крови и моче повышены концентрации надпочечниковых андрогенов (тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон) и предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон)  В моче повышены концентрации 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) и прегнанетриола (метаболит 17-гидроксипрогестерона)  Проба с дек-саметазоном. Приём дексаметазона в дозе 2 мг 4 р/сут в течение 2 дней подавляет продукцию АКТР и приводит к снижению суточной экскреции 17-ОКС на 50% и более. При опухолях (андростеромы, адренобластомы) такого снижения не наблюдают  При сольтеряющей форме определяют повышенное содержание К+, сниженное содержание Na  

Дифференциальный диагноз проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников. Сольтеряющую форму следует также дифференцировать с пилоростенозом, кишечными инфекциями и интоксикациями.

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозное лечение. Глюкокортикоиды пожизненно (подавляют гиперпродукцию АКТГ, а также надпочечнико-вых андрогенов). При натрий-дефицитной форме может оказаться необходимой заместительная терапия минералокортикоидами (флюдрокортизон).

Хирургическое лечение. В первые несколько лет жизни проводят реконструктивную операцию на наружных половых органах девочек.

Синонимы  Врождённая дисфункция коры надпочечников  Синдром Апера-Гаме  Синдром Крука-Апёра-Галле 

Сокращение. 17-ОКС- 17-оксикортикостероиды 

См. также Нарушения половой дифференцировки 

МКБ. Е25 Адреногенитальные расстройства 

MIM  

124080 Недостаточность 18-оксидазы  

201710 Недостаточность 20,22-десмолазы  

201810 Недостаточность 3-р-дегидрогеназы

  201910 Недостаточность 21-гидроксилазы  

202010 Недостаточность 11-р-гидроксилазы